La diagnosi
(a)Quadro clinico, esami di laboratorio
(b)EMG (elettromiografia)
(c) RMN/TC muscolare
(d)Biopsia muscolare
(e)Analisi genetica
(a) Nei casi tipici la diagnosi di LGMD2A può essere sospettata sulla base del quadro clinico (vedi sotto). Quando una persona soffre di debolezza muscolare, con caratteristica distribuzione ai cingoli (spalle e bacino), con scapole alate, difficoltà ad alzare le braccia, sollevare pesi, fare le scale, alzarsi da terra, correre e vi è il riscontro di elevato valore della creatinfosfochinasi o CPK (frequente in queste forme), il sospetto di una distrofia dei cingoli legata a deficit di calpaina sorge facilmente. La CK è elevata (fino a 80 volte il valore normale) in particolare durante gli stadi iniziali della malattia e in fase preclinica (inferiore a 10 anni di vita).
La ricorrenza di casi analoghi in una famiglia può indirizzare verso un tipo di trasmissione genetica recessiva e pertanto facilmente indirizzare verso un quadro LGMD2A. Occorre tuttavia tenere presente che a una diagnosi di LGMD2A si può giungere anche di fronte al solo riscontro casuale di un’elevazione della CPK asintomatica (14% dei casi, con un rapporto maschi-femmine pari a 3:1)
(b) All’esame elettromiografico (EMG) vi sono segni di sofferenza muscolare intrinseca
(c) L’utilizzo di tecniche diagnostiche d’immagine – come la TAC o la risonanza magnetica muscolare – potranno essere di ulteriore aiuto per orientarsi verso una forma di LGMD piuttosto che un’altra (per esempio nella LGMD2A vi può essere atrofia, cioè riduzione della massa muscolare, precoce dei muscoli adduttori delle cosce, semimembranoso e vasto intermedio con un relativo risparmio dei muscoli vasto alterale, sartorio e gracile).
(d) Nell’ambito degli esami diagnostici grande importanza riveste la biopsia di muscolo che evidenzia la presenza di una degenerazione del tessuto muscolare (fibre necrotiche, centralizzazioni nucleari, fibre in rigenerazione, aumento del tessuto connettivo endomisiale, possibile presenza di infiltrato infiamamtorio). E’ importare cercare di dosare la calpaina tramite indagine di western blot, che identificando l’ assenza o riduzione della banda di 94 kDa (CAPN3) rappresenta il gold standard per diagnosticare la LGMD2A. I soggetti con una totale o severa assenza di calpaina hanno una alta probabilità di essere portatori della mutazione del gene della calapina rispetto a chi presenta solo un deficit parziale.
La sola riduzione parziale della calpaina 3 può avvenire infatti in altre distrofie (LGMD1C, 2B, 2I, 2J) come effetto secondario.
Il riscontro inoltre di una quantità normale di calpaina non esclude tuttavia la diagnosi in quanto la proteina può essere presente ma non funzionare correttamente.
e) L’analisi genetica risulta essere l’esame definitivo per confermare la diagnosi al fine di individuare la mutazione sul gene della calpaina 3 specificatamente responsabile della forma LGMD2A.
Nella popolazione italiana il 36% dei pazienti italiani con fenotipo LGMD a grave coinvolgimento muscolare prossimale (spalle e bacino) presenta mutazione del gene della calpaina 3, confermando che il deficit di calpaina 3 rappresenta, anche nella nostra popolazione, la prima causa di distrofia dei cingoli.
Esordio
La LGMD2A presenta un’insorgenza variabile dalla prima infanzia all’età adulta con un range tra i 2 e i 45 anni ed una medina fra i 15 e 20 anni; nel 71% dei casi l’età di esordio è compresa tra gli 8 e i 18 anni. I casi ad esordio precoce sono prima dei 12 anni, quelli ad esordio tardivo dopo i 30 anni.
Decorso clinico
Benchè il decorso sia inesorabilmente progressivo vi è una variabilità di presentazione clinica (legata all’età d’esordio e all’età di perdita del cammino) che va da forme asintomatiche (1%), lievi a fenotipi gravi ad insorgenza precoce. I pazienti mediamente sono in grado di camminare da soli fino all’età di 30-35 anni con sintomi di gravità differente anche tra fratelli affetti, generalmente il cammino è perso 10-30 anni dopo l’esordio.
Un’evoluzione più rapida è stata osservata nei maschi rispetto alle femmine per cui è stato ipotizzato che gli estrogeni possano modulare il meccanismo d’azione della calpaina 3, ciò dovrebbe essere tenuto presente per eventuali futuri trattamenti
Lo spettro delle manifestazioni comprende i seguenti ambiti:
Muscolo scheletrico
Debolezza muscolare associata ad atrofia – di solito localizzata a livello pelvico e scapolo-omerale– è una caratteristica della calpainopatia e spesso ne permette la diagnosi clinica. Può comunque presentarsi con una variabilità tale da poter definire delle distinte forme cliniche (vedi sotto). La compromissione è simmetrica e progressiva; nella maggior parte dei pazienti all’esordio gli arti inferiori prossimali (bacino) sono maggiormente compromessi rispetto a quelli superiori (cingolo scapolare)
Successivamente sono interessati il gluteo massimo, gli adduttori dell’anca e, in misura minore, i flessori di ginocchio, mentre gli abduttori sono relativamente risparmiati. Rispetto al coinvolgimento dei muscoli della loggia posteriore della coscia i muscoli estensori di ginocchio possono apparire selettivamente risparmiati. Più tardivo, infine, l’interessamento dei muscoli tibiali anteriori. L’ipertrofia dei gastrocnemi nei casi precoci, che può essere osservata nelle fasi iniziali della malattia, associata a valori elevati di CPK, può erroneamente far orientare per una forma di distrofinopatia (quadro simile ad una distrofia muscolare di Becker) La più precoce compromissione del cingolo pelvico fa sì che all’inizio si lamenti una difficoltà nel fare le scale, rialzarsi da terra, correre; l’interessamento successivo dei muscoli tibiali anteriori porta ad una difficoltosa dorsiflessione del piede con difficoltà a camminare sui talloni.
Nel cingolo superiore, generalmente coinvolto successivamente a quello pelvico-femorale, sono primitivamente colpiti i muscoli latissimo del dorso, il romboide, il serrato anteriore e il gran pettorale, con conseguente scollamento e risalita delle scapole (scapole alate nell’83%dei casi, simmetriche), simili a quelli che si osservano in corso di distrofia facio-scapolo-omerale, ciò comporta difficoltà nel sollevamento delle braccia o nel sollevare pesi.
Negli arti superiori, poi, sono precocemente colpiti bicipite e brachioradiale, mentre il tricipite brachiale (estensione del braccio) è preservato.
Da segnalare una certa lassità dei muscoli addominali (da interessamento dei muscoli reti dell’addome) e una precoce iperlordosi lombare.
I muscoli facciali, extraoculari e faringei sono di solito risparmiati.
Col tempo compaiono generalmente retrazioni muscolo-tendinee responsabili di contratture e deformità scheletriche (specie alle caviglie con cammino sulle punte e difficoltà nel cammino sui talloni), ma anche ai gomiti, polso e alle ginocchia. Esse sono solitamente tardive, ma evolvono rapidamente dopo la perdita del cammino.
E’ descritta anche scoliosi (nei casi ad esordio più precoce)
Possibile rachide rigido.
Cuore
Rara è la compromissione cardiaca, nonostante la calpaina 3 sia espressa in maniera consistente nel cuore fetale. Sono stati segnalati disturbi di conduzione cardiaca in rari casi. Di solito, trattandosi di pazienti adulti, essi possono andare incontro alle malattie cardiovascolari proprie dell’età (ipertensione, malattie coronariche ecc.).
Sistema respiratorio
In genere il sistema respiratorio non è compromesso. La capacità vitale è in genere preservata, raramente vi è un valore di FVC (capacità vitale forzata) <80% del teorico; non è descritta ipoventilazione notturna
Sistema nervoso centrale
Le funzioni cognitivo-intellettive sono normali oppure lieve ritardo mentale lieve.
Sono descritte le seguenti varianti cliniche
Forma cingolare pelvi-femorale
Esordio fra i 13 e 29 anni. I sintomi più precoci consistono in debolezza nei muscoli del cingolo pelvi-femorale, con difficoltà nel salire le scale, nel rialzarsi dal pavimento e nel correre speditamente. I sintomi correlati alla debolezza muscolare degli arti superiori sono in genere più tardivi, ma in ogni caso anche il cingolo scapolare poi viene coinvolto. La perdita del cammino sopraggiunge 10-30 anni dopo l’esordio, nella maggior parte dei casi dopo i 40 anni. Si tratta della variante più tipica e frequente.
Forma cingolare più severa ad esordio precoce
Nelle forme ad esordio precoce/infantile (inferiore ai 12 anni) il decorso è più rapido con più precoce perdita del cammino è più marcato quadro retrazionale muscolo-tenidineo. Le prime tappe motorie sono in genere normali, benché i bambini affetti appaiano talvolta meno forti rispetto ai loro coetanei.
Quadri clinici atipici (pazienti con quadro simile alla distrofia muscolare di Duchenne, con retrazioni muscolo-tendinee simili a quelle osservate nella distrofia di Emery-Dreifuss o con fenotipo pseudometabolico caratterizzato da rigidità muscolare e mialgia) sono presenti nel 25% dei casi.
Fenotipo cingolare ad esordio tardivo
Esordio oltre i 30 anni, debolezza prevalentemente localizzata al cingolo pelvico.
Forma scapolo-omerale
Nel 10% dei casi il quadro esordisce con debolezza del cingolo scapolare tra i 16 e 37 anni; a distanza di tempo il deficit si estende all’altro cingolo. Si tratta di una forma meno frequente e più benigna rispetto alla pelvi-femorale.
Forma tipo Miyoshi
Compromissione atipica distale agli arti inferiori (piedi) e successivo coinvolgimento della muscolatura glutea e della coscia. Questo quadro è più tipicamente legato forme con deficit di disferlina con cui va in diagnosi differenziale.
Forma asintomatica
Sono descritti casi asintomatici, che presentano unicamente modesto rialzo delle CPK
A seconda del quadro clinico presentato la LGMD2A può andare in diagnosi differenziale con un’altra forma di distrofia dei cingoli autosomica recessiva, la LGMD2I da deficit di FKRP, oppure con la distrofia facio scapolo omerale, FSHD, nelle forme a presentazione scapolo-omerale.