Epidemiology
La più frequente tra le LGMD recessive (circa il 35% dei casi) è la LGMD2A, dovuta a mutazione del gene che codifica per la calpaina 3. La prevalenza della calpainopatia (LGMD2A) è geograficamente variabile tra il 26% della popolazione giapponese e il 79% della Regione Basca, in Spagna. È stata descritta come entità genetica distinta nel 1995, in pazienti provenienti da famiglie dell’Isola di Réunion, nelle quali è stato localizzato il gene sul 15q15.1
Genetics
The gene CAPN3 extends along a region of 52.8 Kb at the level of chromosome 15q15.1 and is divided into 24 exons; it is transcribed into a messenger RNA of 3.3 Kb subjected to splicing alternative that gives rise to 9 different isoforms. It codes for a 94 kDa proteolytic enzyme, which is calpain 3 or p94, consisting of 821 amino acids.
The latter has four functional domains: the I and III with unknown function, the II with proteolytic function (i.e. it is able to cut other proteins) and IV with five grounds EF-hands capable of binding calcium. It appears that calpain 3 may play a role in the control of gene expression and be involved in the mechanism of apoptosis (programmed cell death)
Mutations in the CAPN3 gene are heterogeneous. At present, more than 200 causative mutations associated with the LGMD2A phenotype are reported, affecting almost all exons of the gene with no hot spots (hot spots, preferential, of mutation). And yet 85% of all described mutations affect only 9 exons (1, 4, 5, 7, 10, 11, 13, 21, and 22).
La maggior parte delle mutazioni sono varianti isolate o limitate a particolari popolazioni. Così la mutazione R572Q è caratteristica dei pazienti dell’Isola di Réunion, la R769Q dell’isolato geografico degli Amish dell’Indiana del Nord, la 2362AG>TCATCT della popolazione basca e la 550delA dell’Est Europeo, suggerendo l’ipotesi di un “effetto fondatore (ad esempio in seguito ad un prolungato periodo di isolamento si sviluppa una nuova popolazione a partire da un piccolo numero di individui che portano con sé solo una parte della variabilità genetica della popolazione originale. La nuova popolazione può quindi differenziarsi sia geneticamente sia fenotipicamente.
Genetic transmission
In tutte le forme recessive quindi anche nella LGMD2A, i figli potranno sviluppare la malattia solo se entrambi i genitori sono almeno portatori. In tutti questi casi il rischio di avere figli malati è del 25 per cento e quello di avere figli portatori è del 50 per cento per ogni nascita. Il rischio di ricorrenza della malattia, per una coppia che abbia già avuto un figlio affetto, è quindi del 25% per ogni nuova gravidanza
An affected individual, on the other hand, transmits the mutated gene to all of his or her children and therefore they will all be silent carriers of the disease. The risk that an affected person may in turn have an affected child is related to the probability that he joins an individual carrier of the same defect. This condition occurs more easily in case of consanguinity or coming from the same small country ("geographical isolates").
In all cases in which the mutation responsible for the appearance of the disease is identified in the affected family member, it is possible to identify with absolute certainty all silent carriers of gene mutation among the first-degree relatives of the affected through genetic analysis. It is also possible to perform prenatal diagnosis, if required, in pregnancies at risk from the tenth week of gestation.